Der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) hat sich als vielversprechendes diagnostisches Werkzeug im Kampf gegen die Lyme-Borreliose etabliert, eine Krankheit, die für ihre diagnostischen Herausforderungen bekannt ist. Während traditionelle Tests wie ELISA und Western Blot weiterhin als Standard gelten, stoßen sie oft an ihre Grenzen, insbesondere bei der Erkennung chronischer oder spätstadien Lyme-Borreliose. Dies hat viele dazu veranlasst, Alternativen wie den LTT in Betracht zu ziehen, der darauf abzielt, die Immunantwort des Körpers auf Borrelia-Bakterien zu messen. Doch bleiben Fragen zur Genauigkeit und Zuverlässigkeit des LTT-Tests bestehen. Kann er eine klare Diagnose liefern, wo andere Tests versagen? Ist er eine verlässliche Option für Patienten, die mit anhaltenden Symptomen zu kämpfen haben? In diesem Artikel tauchen wir in die Wissenschaft hinter dem LTT-Test ein, erklären, wie er funktioniert, seine Vorteile und Einschränkungen, um Ihnen zu helfen zu entscheiden, ob er eine zuverlässige Methode zur Diagnose der Lyme-Borreliose darstellt.
Wie zuverlässig ist der LTT-Test für die Diagnose von Lyme-Borreliose?
Bevor wir die Zuverlässigkeit des LTT-Tests zur Diagnose der Lyme-Borreliose bewerten und auf die berichteten negativen Fälle sowie nachgewiesenen Schwächen eingehen, lassen Sie uns zunächst die Methodik des Tests untersuchen.
Obwohl der LTT-Test für Borrelia nicht ohne Einschränkungen ist, möchten wir auch hervorheben, dass es Anzeichen für gezielte Bemühungen gibt, die Glaubwürdigkeit des Tests zu untergraben, was die Situation für Personen mit Verdacht auf Lyme-Borreliose weiter erschwert. Unsere Hauptkritikpunkte sind, dass der Test gelegentlich inkonsistente Ergebnisse liefert und in einigen europäischen Ländern zu einem Preis angeboten wird, der dreimal höher ist als der des Western-Blot-Tests. Dies stellt eine unzumutbare finanzielle Belastung für Patienten dar, die aufgrund ihres sich verschlechternden Zustands dringend eine Diagnose benötigen, wie am realen Fallbeispiel unten verdeutlicht wird.
Die Lyme-Borreliose, verursacht durch den Borrelia burgdorferi-Artenkomplex, ist die häufigste durch Zecken übertragene Krankheit auf der Nordhalbkugel. Eine frühzeitige Diagnose und geeignete Behandlung der Lyme-Borreliose sind entscheidend, um Langzeitkomplikationen zu verhindern, doch die traditionellen Diagnosemethoden, wie der Borrelia-spezifische Antikörpernachweis, weisen erhebliche Einschränkungen auf. Antikörper gegen Borrelia sind in den frühen Infektionsstadien oft nicht nachweisbar, und ihr bloßes Vorhandensein bestätigt keine aktive Erkrankung. Um diesen Herausforderungen zu begegnen, wurde der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) für Borrelia als diagnostisches Werkzeug entwickelt, das in der Lage ist, aktive Infektionen zu erkennen und die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen. In ihrer umfassenden Studie zielten von Baehr et al. (2012) darauf ab, die Wirksamkeit des Borrelia-LTT zu validieren, indem sie seine Sensitivität, Spezifität und potenzielle Anwendung in der klinischen Praxis untersuchten.
Herausforderungen bei der Diagnose der Lyme-Borreliose
Die Lyme-Borreliose tritt häufig mit unspezifischen Symptomen auf, die von lokalisierten Hautmanifestationen bis hin zu systemischen Beeinträchtigungen der Gelenke, des Nervensystems und des Herzens reichen. Traditionelle serologische Methoden, wie der Nachweis von IgG- und IgM-Antikörpern, sind in mehreren Aspekten begrenzt. So kann es beispielsweise Wochen dauern, bis Borrelia-spezifische Antikörper nach der Infektion entstehen, was in der frühen Krankheitsphase zu falsch-negativen Ergebnissen führen kann. Zudem können diese Antikörper lange nach Abklingen der Infektion bestehen bleiben, was es erschwert, zwischen einer früheren Exposition und einer aktiven Infektion zu unterscheiden. Selbst der Einsatz rekombinanter Borrelia-Antigene in modernen Tests verbessert zwar die Genauigkeit, kann jedoch in allen Fällen keine aktive Infektion eindeutig nachweisen.
Darüber hinaus ist der direkte Nachweis von Borrelia durch Kultur- oder Polymerase-Kettenreaktionsmethoden (PCR) zwar hochspezifisch, leidet jedoch unter geringer Sensitivität, was häufig zu falsch-negativen Ergebnissen führt. Daher besteht weiterhin der Bedarf an einer Diagnostik, die in der Lage ist, aktive Infektionen zu identifizieren, insbesondere bei Patienten mit unklaren klinischen Befunden oder negativer Serologie.
Entwicklung und Validierung des Borrelia-LTT
Der Borrelia-LTT wurde entwickelt, um die Lücke zu füllen, die traditionelle Diagnosemethoden hinterlassen, indem er aktive zelluläre Immunantworten auf Borrelia-Antigene nachweist. Der LTT misst die Proliferation von T-Zellen als Reaktion auf Borrelia-spezifische Antigene und liefert so Hinweise auf eine laufende Immunantwort gegen den Erreger. In ihrer Studie nutzten von Baehr et al. (2012) Lysat-Antigene von Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia afzelii, Borrelia garinii und rekombinantes OspC im LTT, um die diagnostische Genauigkeit des Tests zu bewerten.
Die Autoren führten Validierungsstudien an verschiedenen Kohorten durch, darunter seronegative gesunde Personen, seropositive klinisch gesunde Personen und Patienten mit klinisch bestätigter Borreliose. Die Ergebnisse zeigten eine Sensitivität von 89,4% zur Erkennung aktiver Borreliose und eine Spezifität von 98,7%, was den Borrelia-LTT zu einem äußerst zuverlässigen Werkzeug zur Diagnose aktiver Lyme-Borreliose, insbesondere bei seronegativen Patienten, macht.
Korrelation zwischen Borrelien-Serologie und Borrelia-LTT
In ihrer Analyse von 1.480 Patienten mit Verdacht auf Borreliose fanden von Baehr et al. eine starke Korrelation zwischen der Borrelien-Serologie und dem Borrelia-LTT in 79,8% der Fälle. Die Ergebnisse waren bei beiden Tests bei 37,8% der Patienten positiv, während beide Tests bei 42% der Patienten negativ waren. Interessanterweise wiesen 18% der Patienten eine positive Serologie bei negativen LTT-Ergebnissen auf, vor allem nach einer Antibiotikabehandlung. Diese Fälle repräsentieren wahrscheinlich Personen mit abgeklungenen Infektionen, aber persistierenden Antikörpern. Andererseits waren 2,2% der Patienten seronegativ, jedoch LTT-positiv, wobei die Hälfte dieser Patienten ein frühes Erythema migrans zeigte, was darauf hindeutet, dass der LTT frühe Immunantworten nachweisen kann, die in serologischen Tests noch nicht erkennbar sind.
Auswirkung der Antibiotikabehandlung auf die Borrelia-LTT-Ergebnisse
Der Borrelia-LTT hat sich als besonders nützlich erwiesen, um die Wirksamkeit der Antibiotikatherapie zu überwachen. In einer Studie mit 230 Patienten mit bestätigter Lyme-Borreliose zeigten Folgetests des LTT, die vier bis sechs Wochen nach der Antibiotikabehandlung durchgeführt wurden, signifikante Rückgänge der LTT-Reaktivität. Bei Patienten im Frühstadium der Krankheit wiesen 92% negative oder grenzwertige LTT-Ergebnisse nach der Behandlung auf, was auf eine erfolgreiche Eliminierung der Infektion hindeutet. Bei Patienten im Spätstadium erzielten jedoch nur 53% ähnliche Ergebnisse, was darauf hinweist, dass Borrelien-spezifische T-Zellen in Fällen disseminierter Infektionen länger bestehen bleiben können. Diese Ergebnisse unterstreichen den Wert des LTT bei der Bewertung des Behandlungserfolgs, insbesondere wenn die Serologie unverändert bleibt.
Optimierung des Borrelia-LTT für den diagnostischen Einsatz
Die Autoren heben mehrere methodologische Verbesserungen hervor, die zum Erfolg des Borrelia-LTT in ihrer Studie beigetragen haben. Dazu gehört die Zugabe von Interferon-α zum Zellkulturmedium, das unspezifische Lymphozytenproliferation hemmt und die Funktion antigenpräsentierender Zellen verbessert. Der Einsatz von Polymyxin B reduzierte weiter die unspezifische Aktivierung, indem Lipidgruppen aus den Borrelia-Lysaten entfernt wurden. Zudem waren die sorgfältige Auswahl und Dosierung der Borrelia-Antigene entscheidend, um falsch-positive Ergebnisse zu minimieren und gleichzeitig eine ausreichende Sensitivität zum Nachweis Borrelia-spezifischer T-Zellen zu gewährleisten.
Ein bemerkenswertes Ergebnis der Studie war die beobachtete Kreuzreaktivität zwischen Lysat-Antigenen der drei Borrelia-Arten und rekombinantem OspC. Während diese Kreuzreaktivität die Fähigkeit einschränkt, die spezifische Borrelia-Art zu identifizieren, die die Infektion verursacht, erhöht sie die Gesamt-Sensitivität des Tests zum Nachweis aktiver Lyme-Borreliose.
Borrelia-LTT in der Langzeitüberwachung und Krankheitsbewältigung
In Nachfolgestudien, die über ein Jahr durchgeführt wurden, bewerteten von Baehr et al. Patienten mit Lyme-Borreliose im Früh- und Spätstadium, um den langfristigen Nutzen des Borrelia-LTT zu untersuchen. Bei Patienten mit Frühstadien der Erkrankung blieb der LTT nach erfolgreicher Behandlung in den meisten Fällen stabil und negativ. Bei Patienten im Spätstadium wurde jedoch eine intermittierende Reaktivierung Borrelia-spezifischer T-Zellen beobachtet, die mit dem Wiederauftreten klinischer Symptome korrelierte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Borrelia-spezifische T-Zellen nach der Behandlung in lymphoiden Organen ruhen und bei einer Reaktivierung der Infektion mobilisiert werden können.
Das Fortbestehen Borrelia-spezifischer T-Zellen trotz negativer LTT-Ergebnisse nach einer Antibiotikabehandlung wirft Fragen zur vollständigen Eliminierung des Erregers auf. In einigen Fällen können latente oder persistierende Infektionen zu Phasen der Reaktivierung führen, was die Behandlung der Spätstadium-Lyme-Borreliose weiter erschwert. Diese Beobachtungen stimmen mit anderen Studien überein, die zeigen, dass Borrelia trotz Antibiotikabehandlung bestehen bleiben kann, und die Autoren schlagen vor, dass ein einziger Antibiotika-Kurs möglicherweise nicht immer zur vollständigen Ausrottung des Erregers ausreicht.
Bewertung des Einsatzes des Borrelia-LTT in diagnostischen Entscheidungen
Die Studie von von Baehr et al. (2012) bietet wertvolle Einblicke in die praktischen Anwendungen des Borrelia-LTT in der klinischen Entscheidungsfindung. Auch wenn die Serologie weiterhin ein grundlegendes Instrument zur Diagnose der Borreliose bleibt, kann der LTT in bestimmten Szenarien eine entscheidende Rolle spielen, wenn das klinische Bild unklar ist oder serologische Ergebnisse uneindeutig sind. Beispielsweise kann der LTT bei Patienten mit frühen Manifestationen der Borreliose, bei denen sich noch keine Antikörper gebildet haben, als unmittelbarerer Hinweis auf eine aktive Infektion dienen. In Fällen, in denen Serologie-Ergebnisse grenzwertig sind oder eine frühere Exposition gegenüber Borrelia vermutet wird, die klinischen Symptome jedoch fortbestehen, kann der LTT helfen festzustellen, ob eine aktive Infektion vorliegt, und so die Entscheidung zur Einleitung einer Antibiotikatherapie leiten.
Die Autoren betonen, dass der LTT zwar ein nützliches Diagnoseinstrument ist, aber nicht isoliert verwendet werden sollte. Vielmehr sollte er andere klinische Befunde wie die Krankengeschichte des Patienten und das Symptombild ergänzen. Dieser ganzheitliche Ansatz gewährleistet eine genauere Diagnose und besser informierte Behandlungsentscheidungen, insbesondere in Fällen, in denen die Infektion möglicherweise schon länger zurückliegt oder die klinischen Symptome mehrdeutig sind.
Überwachung des Behandlungserfolgs mit dem Borrelia-LTT
Der Borrelia-LTT ist auch wirksam bei der Beurteilung des Erfolgs einer Antibiotikabehandlung und bietet eine Möglichkeit, den Rückgang der Immunantwort auf Borrelia-Antigene zu verfolgen. Wie von von Baehr et al. angemerkt, können klinische Symptome jedoch auch nach erfolgreicher Behandlung der Infektion für eine gewisse Zeit bestehen bleiben. Dieses Phänomen tritt besonders häufig bei disseminierter Borreliose auf, bei der das Immunsystem möglicherweise weiterhin auf verbleibendes antigenes Material reagiert, obwohl keine lebenden Borrelien mehr vorhanden sind. Daher ist eine Nachuntersuchung mittels LTT vier bis sechs Wochen nach Abschluss der Therapie am besten geeignet, um genügend Zeit für das mögliche Überleben von Borrelien zu lassen und Borrelia-spezifische T-Zellen aus dem Blutkreislauf zu entfernen.
Zusätzlich warnen die Autoren davor, den LTT während der Antibiotikatherapie selbst durchzuführen, da der Test aufgrund der unterdrückenden Wirkung von Antibiotika auf die bakterielle Aktivität und die Immunantwort wahrscheinlich negative Ergebnisse liefern wird. Nach Beendigung der Behandlung kann der Test jedoch wieder positive Ergebnisse zeigen, wenn die Infektion weiterhin besteht oder reaktiviert wird, was seinen Nutzen in der Überwachung nach der Therapie unterstreicht.
Kritik am Borrelia-LTT
Trotz seiner Stärken hat der Borrelia-LTT Kritik hinsichtlich seiner Spezifität erfahren, insbesondere bezüglich der Bedenken über falsch-positive Ergebnisse. Von Baehr et al. erkennen an, dass einige Studien eine geringere Spezifität für den LTT berichtet haben, diese Diskrepanzen jedoch wahrscheinlich auf methodische Unterschiede zurückzuführen sind. Durch die Optimierung der Antigenkonzentrationen des Tests und die Einbeziehung von Mechanismen wie der Verwendung von Interferon-α und Polymyxin B zur Reduzierung unspezifischer Aktivierung konnten die Autoren in ihrer Studie eine hohe Spezifität von 98,7% erreichen.
Die Autoren erkennen jedoch auch an, dass es keinen einzelnen „Goldstandard“ zur Diagnose der Borreliose gibt, und dass der LTT daher in Verbindung mit klinischen und serologischen Befunden bewertet werden muss. Die Studie weist auf einen Bedarf an weiterer Validierung hin, insbesondere zur Überprüfung der Kreuzreaktivität mit anderen bakteriellen Spezies, wie Syphilis oder Leptospirose, die möglicherweise zu falsch-positiven Ergebnissen führen könnten. In ihren begrenzten Tests fanden von Baehr et al. jedoch keine Kreuzreaktivität mit diesen Erregern, noch beobachteten sie falsch-positive Ergebnisse aufgrund von Autoimmunerkrankungen, Allergien oder persistierenden Virusinfektionen wie HIV oder Epstein-Barr-Virus.
Die Zukunft der zellulären immunologischen Tests bei Lyme-Borreliose
Der Borrelia-LTT ist nicht die einzige zelluläre immunologische Methode, die zur Diagnose der Lyme-Borreliose untersucht wird. Andere Tests, wie jene, die auf der Zytokinstimulation basieren, bieten das Potenzial für schnellere Ergebnisse, da sie nur 24 Stunden Inkubationszeit im Vergleich zu den sechs Tagen für den LTT erfordern. Tests wie die QuantiFERON- oder ELISPOT-Assays messen die Zytokinproduktion, beispielsweise von Interferon-γ, durch T-Zellen als Reaktion auf eine Antigenexposition. Diese Tests haben jedoch ihre eigenen Herausforderungen, insbesondere bei der Unterscheidung zwischen latenten und aktiven Infektionen, da sie möglicherweise auch Zytokinproduktion von nicht-T-Helferzellen oder Monozyten neben Gedächtnis-T-Zellen nachweisen.
Von Baehr et al. argumentieren, dass obwohl Zytokinstimulationstests schnellere Ergebnisse bieten könnten, der LTT zuverlässiger für den Nachweis laufender aktiver Infektionen ist, da er sich über einen längeren Inkubationszeitraum auf die Proliferation von Gedächtnis-T-Helferzellen konzentriert. Dieser längere Zeitraum minimiert das Risiko unspezifischer Aktivierung, das in Kurzzeittests problematisch sein kann. Darüber hinaus macht das Fehlen eines Goldstandards zur Diagnose aktiver Borrelia-Infektionen die Validierung neuer Methoden, wie Zytokinstimulationstests, gegenüber etablierten Techniken wie dem LTT erforderlich.
Fazit
Der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) für Borrelia stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Diagnose und Behandlung der Lyme-Borreliose dar. Seine hohe Sensitivität und Spezifität machen ihn zu einem wertvollen Werkzeug für den Nachweis aktiver Infektionen, insbesondere in Fällen, in denen die Serologie unklar ist oder ein Frühstadium der Erkrankung vermutet wird. Darüber hinaus bietet der Borrelia-LTT Ärzten eine Methode zur Überwachung des Behandlungserfolgs, indem er Einblicke in die Immunantwort des Patienten gibt und bei der Entscheidungsfindung über weitere Therapien hilft.
Auch wenn Herausforderungen bestehen bleiben, wie die Behandlung des Potenzials für falsch-positive Ergebnisse und die Verbesserung der Kreuzreaktivitätstests, legen die Ergebnisse von von Baehr et al. (2012) nahe, dass der Borrelia-LTT eine zuverlässige und informative Ergänzung des Diagnosewerkzeugsatzes für die Lyme-Borreliose ist. Da neuere zelluläre immunologische Methoden weiterhin entwickelt werden, bildet der Borrelia-LTT eine solide Grundlage für zukünftige vergleichende Studien und Fortschritte in der Diagnose und Behandlung dieser komplexen Krankheit.
Fallbericht: Diagnostische Herausforderungen mit dem LTT für Lyme-Borreliose bei Synevo Laboratories
Hintergrund
Im Jahr 2023 erlebte ein Patient mittleren Alters eine erhebliche Verschlechterung der Symptome, die auf eine Neuroborreliose hindeuteten. Auf der Suche nach medizinischer Hilfe konsultierte der Patient einen renommierten Spezialisten für Infektionskrankheiten. Nach einer umfassenden Bewertung vermutete der Spezialist stark eine Lyme-Borreliose, insbesondere ihre neurologische Manifestation, die als Neuroborreliose bekannt ist. Der Spezialist empfahl den Lymphozyten-Transformationstest (LTT) bei Synevo Laboratories als diagnostisches Werkzeug. Trotz des klinischen Verdachts waren die LTT-Ergebnisse jedoch negativ. Infolgedessen erhielt der Patient keine Behandlung, was zu anhaltender Unsicherheit, Angst und schwerem körperlichem Unbehagen führte.
Verlauf der unentdeckten Lyme-Borreliose
Im folgenden Jahr verschlechterte sich der Zustand des Patienten erheblich. Die Symptome verschlimmerten sich so sehr, dass der Patient stark beeinträchtigt war. Angesichts dieses schnellen Abbaus wurden alternative diagnostische und therapeutische Methoden in Betracht gezogen. Blutproben wurden an ein Labor im Ausland geschickt, wo das Vorhandensein des Bakteriums Ehrlichia festgestellt wurde. Eine sofortige Antibiotikatherapie wurde eingeleitet und einen Monat lang fortgesetzt.
Unterstützung des Immunsystems
Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung versuchte der Patient, die Immunfunktion durch die Verwendung verschiedener Nahrungsergänzungsmittel zu stärken. Dazu gehörten Kolostrum und pflanzliche Ergänzungsmittel, die für ihre immunstimulierenden Eigenschaften bekannt sind. Dieser Ansatz zielte darauf ab, die Abwehrmechanismen des Körpers zu unterstützen und die Erholung von der Infektion zu fördern.
Weitere Untersuchungen und Entdeckungen
Auf Empfehlung eines Arztes wurden zusätzliche Tests durchgeführt, um andere potenzielle Infektionen zu identifizieren, die zum sich verschlechternden Zustand des Patienten beitragen könnten. Im Rahmen dieses Prozesses entschied sich der Patient, den Western-Blot-Test für Borrelia zu wiederholen, trotz früherer negativer Ergebnisse. Überraschenderweise war der Test dieses Mal positiv und bestätigte das Vorhandensein von Borrelia-Bakterien. Trotz dieses neuen Beweises hatte der Patient jedoch weiterhin Schwierigkeiten, eine Behandlung zu erhalten. Ärzte in Bulgarien waren oft zögerlich, den Patienten zu behandeln, und lehnten die Diagnose einer Lyme-Borreliose häufig ab, sei es aufgrund von mangelndem Bewusstsein oder in einigen Fällen aufgrund von Fehlinformationen.
Zweiter LTT-Test bei Synevo Laboratories
Mit dem positiven Western-Blot-Ergebnis entschied sich der Patient, einen zweiten LTT bei Synevo Laboratories durchführen zu lassen. Dieses Mal war das LTT-Ergebnis positiv, was auf eine Diskrepanz mit dem früheren Testergebnis hinwies. Weitere Untersuchungen zu dieser Diskrepanz deuteten darauf hin, dass die Unterdrückung des Immunsystems beim ersten LTT für das falsch-negative Ergebnis verantwortlich gewesen sein könnte. Der LTT ist darauf ausgelegt, eine aktive Immunantwort auf Borrelia nachzuweisen, und er ist nur wirksam, wenn das Immunsystem zum Zeitpunkt der Testung aktiv auf die Bakterien reagiert.
Es ist gut dokumentiert, dass Borrelia-Bakterien der Erkennung entgehen können, indem sie das Immunsystem durch spezifische Proteine unterdrücken. Dieses Phänomen ist wissenschaftlich belegt, wird jedoch von vielen Gesundheitsfachkräften unzureichend anerkannt oder diskutiert. Der Mangel an weit verbreitetem Wissen oder Anerkennung dieser Mechanismen trägt wahrscheinlich in einigen Fällen zur Fehldiagnose und verzögerten Behandlung der Lyme-Borreliose bei.
Fazit
Dieser Fall veranschaulicht die diagnostischen Herausforderungen, die mit dem Lymphozyten-Transformationstest (LTT) verbunden sind, insbesondere bei Patienten mit einem unterdrückten Immunsystem. Die Erfahrung des Patienten verdeutlicht die Komplexität der Diagnose von Infektionskrankheiten wie der Lyme-Borreliose, bei denen Testergebnisse durch Faktoren wie den Immunstatus beeinflusst werden können. In diesem Fall verzögerte das anfänglich negative LTT-Ergebnis die angemessene Behandlung, doch eine Kombination weiterer Untersuchungen, einschließlich eines wiederholten LTT und eines Western-Blot-Tests, führte schließlich zu einer genauen Diagnose.
Dieser Bericht unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung des Zeitpunkts und des Immunstatus bei der Interpretation von LTT-Ergebnissen. Er betont auch die Notwendigkeit eines größeren Bewusstseins unter Gesundheitsdienstleistern über die immun-evasiven Eigenschaften von Borrelia. Der Fall dient als Erinnerung daran, dass Beharrlichkeit bei der Suche nach einer Diagnose entscheidend für die Behandlung komplexer Infektionskrankheiten wie der Lyme-Borreliose ist.
Kritische Überprüfung des Lymphozyten-Transformationstests (LTT) zur Diagnose der Lyme-Borreliose
Der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) wurde als Methode zur Diagnose aktiver Lyme-Borreliose durch Borrelia burgdorferi sensu lato vorgeschlagen. In einer Überprüfung von Dessau et al. wird jedoch der Nutzen des LTT für die klinische Diagnostik kritisch bewertet, wobei erhebliche methodologische Bedenken und Mängel in den bestehenden Studien zur Wirksamkeit des LTT aufgezeigt werden. Insbesondere wirft eine von von Baehr et al. durchgeführte Studie zur Anwendung des LTT bei der Diagnose von Lyme-Borreliose Fragen zur Zuverlässigkeit, Auswahlkriterien und allgemeinen klinischen Relevanz auf.
Studienüberblick und Mängel
Die Studie von von Baehr et al. zielte darauf ab, den LTT zur Diagnose aktiver Lyme-Borreliose zu validieren. Dabei wurden 120 seronegative Blutspender, 40 seronegative Patienten mit Autoimmunerkrankungen, 48 gesunde seropositive Personen und 94 seropositive Patienten mit klinischen Anzeichen einer Lyme-Borreliose untersucht. Darüber hinaus wurden 1.480 Proben sowohl mit dem LTT als auch mit serologischen Methoden wie IgG- und IgM-ELISA sowie Western Blot getestet.
Jedoch weisen Dessau et al. auf mehrere wesentliche Probleme im Design und in der Methodologie der Studie hin. Beispielsweise wurden die Kriterien für die Diagnose einer Lyme-Borreliose bei den 94 Patienten mit klinischen Symptomen nicht klar definiert. Es wurde nicht klargestellt, ob kritische diagnostische Maßnahmen wie die Untersuchung auf Pleozytose im Liquor und ein positiver Antikörperindex bei Fällen von Bannwarth-Syndrom angewendet wurden, wie es die europäischen Falldefinitionen für Lyme-Borreliose vorschreiben. Ebenso fehlten bei der Diagnose von Patienten mit wandernder Arthromyalgie ausreichende Details, sodass unklar blieb, wie diese Fälle als Lyme-Borreliose bestätigt wurden.
Darüber hinaus könnte die Einbeziehung von 160 seronegativen Personen als Kontrollgruppe eine Selektionsverzerrung eingeführt haben, da Serologie- und LTT-Ergebnisse tendenziell korrelieren. Dies könnte zu einer Überschätzung der Spezifität des LTT geführt haben. Die Studie erklärt auch nicht ausreichend die Kriterien für die Auswahl der 1.480 Patienten, die als „Verdacht auf Lyme-Borreliose“ eingestuft wurden, was das klinische Spektrum dieser Fälle unklar lässt.
Verwirrung in der Methodik und inkonsistente Daten
Die Methodik der Studie von von Baehr et al. weist ebenfalls mehrere verwirrende Aspekte auf. Beispielsweise variierte die Schwelle für einen positiven Stimulation Index (SI) im LTT zwischen >3 und >5, was zu Unsicherheiten bei der Bestimmung positiver Ergebnisse führte. Zudem stimmen die in den Tabellen dargestellten Ergebnisse nicht konsistent überein. Von den 1.480 getesteten Patienten waren angeblich 592 LTT-positiv, aber nur 340 tauchen in der nachfolgenden Analyse wieder auf, ohne dass eine Erklärung für diese Diskrepanz gegeben wurde. Dessau et al. argumentieren, dass ein Flussdiagramm oder eine klarere Erklärung notwendig gewesen wäre, um zu verdeutlichen, wie Untergruppen von Patienten für die Analyse ausgewählt wurden.
Zusätzlich fand die Studie heraus, dass 40% der 1.480 Patienten mit Verdacht auf Lyme-Borreliose LTT-positiv waren, während 63% serologisch positiv waren. Diese hohen Raten positiver Ergebnisse stehen im starken Kontrast zu Ergebnissen ähnlicher Studien in Dänemark, wo nur 9,2% der Patienten mit Verdacht auf Lyme IgM-positiv und 3,3% IgG-positiv waren. Diese Diskrepanz deutet auf potenzielle Probleme mit der Auswahlverzerrung oder auf Probleme mit der Spezifität sowohl des LTT als auch der Serologie in der Studie von von Baehr et al. hin.
Fehlende Nachweise zur Erkennung aktiver Infektionen und Überwachung der Behandlung
Einer der Hauptansprüche der Studie von von Baehr et al. war, dass der LTT aktive Lyme-Borreliose nachweisen und die Wirkung der Antibiotikabehandlung überwachen könne. Dessau et al. argumentieren jedoch, dass diese Behauptung aufgrund fehlender klinischer Nachverfolgungen wie Erregernachweis durch Kultur oder PCR unbelegt ist. Das Studiendesign enthielt keine prospektive Studie mit einer Kontrollgruppe, was es schwierig macht, gültige Schlussfolgerungen über die Fähigkeit des LTT zu ziehen, aktive Infektionen zu erkennen oder die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen. Dessau et al. weisen darauf hin, dass ein rigoroses Studiendesign, einschließlich kontrollierter Studien, erforderlich wäre, um diese Behauptungen zu untermauern.
Bedenken zu ethischen Standards und Interessenkonflikten
Die Überprüfung hebt auch Bedenken zu ethischen Standards und potenziellen Interessenkonflikten in der Studie von von Baehr et al. hervor. Eine Ethikerklärung fehlte auffällig in der Veröffentlichung. Darüber hinaus waren die Autoren der Studie mit einem kommerziellen Labor verbunden, das den LTT als diagnostischen Dienst anbietet, was potenziell zu Voreingenommenheit führen könnte. Die Website des Labors legt nahe, dass ein positives LTT-Ergebnis auf eine persistierende Infektion hinweisen könnte, obwohl dies nicht durch europäische neurologische oder mikrobiologische Richtlinien gestützt wird, die aufgrund unzureichender Validierung und geringer Spezifität von der Verwendung des LTT abraten.
Herausforderungen bei der Entwicklung zuverlässiger diagnostischer Biomarker
Obwohl der LTT als Werkzeug zur Diagnose aktiver Lyme-Borreliose vorgeschlagen wurde, bleiben die Herausforderungen bei der Entwicklung zuverlässiger Biomarker für aktive Borrelia-Infektionen erheblich. Der Antikörpernachweis kann derzeit nicht zwischen aktiver Infektion und früherer Exposition oder asymptomatischer Infektion unterscheiden, und die T-Zell-Erkennung, wie sie im LTT eingesetzt wird, könnte nicht die notwendige Spezifität aufweisen, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden.
Dessau et al. verweisen auf eine kürzlich durchgeführte schwedische Studie, die die Verwendung der ELISPOT-Technik zur ergänzenden Diagnose der Lyme-Borreliose untersuchte. Diese Studie ergab, dass ELISPOT nur eine Spezifität von 82% aufwies, was Bedenken hinsichtlich der Zuverlässigkeit zellulärer Immunantworttests wie des LTT für die klinische Diagnostik aufwirft.
Abschließende Bemerkungen zur klinischen Nützlichkeit des LTT
Die Überprüfung kommt zu dem Schluss, dass der klinische Wert des LTT zur Diagnose aktiver Lyme-Borreliose, wie von von Baehr et al. vorgeschlagen, durch die vorhandenen Beweise nicht gestützt wird. Die methodischen Probleme, die Unklarheit bei der Patientenauswahl und das Fehlen starker Nachweise zur Erkennung aktiver Infektionen oder zur Überwachung der Behandlungseffekte untergraben die Schlussfolgerungen der Studie. Darüber hinaus wirft die Verbindung mit einem kommerziellen Labor Bedenken hinsichtlich von Interessenkonflikten auf.
Dessau et al. betonen die Bedeutung eines kritischen Lesens wissenschaftlicher Literatur und die Sicherstellung, dass angemessene Peer-Review-Standards eingehalten werden, insbesondere in der wachsenden Zahl von Open-Access-Zeitschriften. Die Probleme mit dem LTT heben die Notwendigkeit einer vorsichtigen Interpretation von Studien hervor, die einer strengen Validierung entbehren, da unbegründete Schlussfolgerungen zu Fehldiagnosen und unangemessenen Behandlungsstrategien für die Lyme-Borreliose führen können.
Ein Fall der Umwandlung eines positiven LTT in einen negativen
Der Lymphozyten-Transformationstest (LTT) wird häufig zur Diagnose von Medikamentenreaktionen verwendet, indem die Proliferation von T-Zellen bei Exposition gegenüber einem vermuteten Medikamentenantigen bewertet wird. Obwohl der Test einfach und risikoarm ist, besteht die Möglichkeit falsch-positiver Ergebnisse aufgrund verschiedener Faktoren, die die Reaktionen von Immunzellen beeinflussen. Die T-Zell-Proliferation im LTT korreliert nicht immer direkt mit allergischen Reaktionen in vivo, und Bedingungen des Patienten wie Infektionen können die Testergebnisse verändern. Eine Influenza-Infektion, die typischerweise eine Th1-Immunantwort induziert, kann die Ergebnisse beeinflussen, indem sie eine bestehende Th2-Antwort umkehrt.
In einem Artikel, basierend auf der Arbeit von Kondo et al. (2021), zeigte ein Patient mit einer Vorgeschichte medikamenteninduzierter Hautausschläge mehrere positive LTT-Ergebnisse für vermutete Medikamente. Während einer Influenza-Infektion wurden die LTT-Ergebnisse jedoch negativ, was Fragen zur Zuverlässigkeit des Tests während Infektionen aufwirft. Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung des Verständnisses der Modulation des Immunsystems bei der Interpretation von LTT-Ergebnissen, insbesondere im Kontext gleichzeitiger Infektionen.
Falldarstellung
Eine 37-jährige Frau ohne signifikante Vorerkrankungen litt sechs Monate lang an wiederkehrenden, asymptomatischen Hautausschlägen, bestehend aus diffusen und zusammengeflossenen Purpura am ganzen Körper. Bei ihrem ersten Besuch im Mie University Hospital hatten sich die Ausschläge bereits zurückgebildet, jedoch weckte ihre Krankengeschichte den Verdacht auf medikamentenbedingte Ausschläge. Sie hatte nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs), Paracetamol, Alprazolam und andere Medikamente eingenommen. Bluttests, einschließlich eines vollständigen Blutbildes, Entzündungsmarker und IgE-RAST für häufige Allergene, lagen im normalen Bereich. Eine Ganzkörper-Computertomographie (CT) zeigte keine Auffälligkeiten, sodass andere Ursachen wie Infektionen, allergische Reaktionen oder Malignome ausgeschlossen wurden.
Um die Ursache ihrer Ausschläge weiter zu untersuchen, wurde ein LTT für die vermuteten Medikamente durchgeführt. Alle Ergebnisse waren positiv, und der Patientin wurde geraten, alle getesteten Medikamente außer Alprazolam abzusetzen, woraufhin die Ausschläge nicht wieder auftraten. Ein Jahr später kehrte sie ins Krankenhaus zurück, um Rat einzuholen, welche Medikamente sie sicher einnehmen könnte. Ein wiederholter LTT für dieselben Medikamente wurde durchgeführt, und erneut waren alle Ergebnisse positiv. Aufgrund der weiterhin positiven Ergebnisse wurde sie für einen Medikamentenbelastungstest (DCT) aufgenommen, und bei der Aufnahme wurde eine Blutprobe für den LTT entnommen.
Kurz nach der Aufnahme ins Krankenhaus entwickelte die Patientin hohes Fieber und wurde mit einer Influenza diagnostiziert. Überraschenderweise waren alle bei der Aufnahme entnommenen LTT-Ergebnisse für die verdächtigen Medikamente negativ. Elf Tage nach der Genesung von der Influenza wurde der LTT wiederholt, und einige Ergebnisse waren wieder positiv. Ein Epikutantest mit Verdünnungen derselben im LTT getesteten Medikamente ergab negative Ergebnisse. Medikamentenbelastungstests für Tiaramid und Loxoprofen wurden durchgeführt, jedoch traten keine Hautausschläge auf. Aufgrund des hohen Stimulation Index (SI) für Paracetamol wurde der DCT für dieses Medikament nicht durchgeführt, und der Patientin wurde geraten, Paracetamol zu meiden. Nach dieser Intervention trat kein erneutes Auftreten von Hautausschlägen auf.
Die detaillierten LTT-Daten, einschließlich der Stimulation Indizes zu verschiedenen Zeitpunkten, finden sich im Originalartikel von Kondo et al. (2021).
Diskussion
Dieser Fall hebt ein einzigartiges Szenario hervor, bei dem zuvor positive LTT-Ergebnisse während einer Influenza-Infektion negativ wurden. Der LTT ist im Allgemeinen nützlich zur Diagnose medikamenteninduzierter Reaktionen, da er die Proliferation von T-Zellen nach Stimulation mit dem Zielmedikament misst. Der Test ist besonders wertvoll bei der Diagnose schwerer Medikamentenausschläge, mit positiven Raten von bis zu 60-70% für bestimmte Medikamentengruppen wie β-Lactame. Der Test ist jedoch nicht ohne Einschränkungen, insbesondere wenn mehrere Medikamente positive Ergebnisse liefern.
Es ist bekannt, dass das Immunsystem je nach Art des Auslösers unterschiedlich reagiert. Th1-Immunantworten werden typischerweise bei Infektionen wie Influenza induziert, während Medikamentenreaktionen oft eine Th2-Antwort hervorrufen. In diesem Fall könnte der durch die Influenza-Infektion induzierte Wechsel von Th2 zu Th1 die vorübergehende Verschwindung positiver LTT-Ergebnisse erklären. Trotz der weiterhin vorhandenen Lymphozytenzahl der Patientin wurde die Immunantwort auf die Medikamente während der Infektion verändert, was zu falsch-negativen LTT-Ergebnissen führte.
Darüber hinaus könnte die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen des Epikutantests und des LTT auf die begrenzte Penetration von Medikamenten durch die Epidermis während des Epikutantests zurückzuführen sein. In Fällen, in denen Th2-Zellen in großer Zahl vorhanden sind, wie bei Pseudo-Lymphom oder erythrodermischen papulösen Medikamentenausschlägen, sind LTT-Ergebnisse eher positiv, während Epikutantests aufgrund unzureichender Medikamentenpenetration möglicherweise negative Ergebnisse liefern.
Der aktuelle Fall, berichtet von Kondo et al. (2021), unterstreicht die Notwendigkeit einer sorgfältigen Zeitplanung bei der Durchführung des LTT, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitigen Infektionen. Während der LTT ein wertvolles Werkzeug zur Diagnose von Medikamentenreaktionen bleibt, können seine Ergebnisse durch zugrunde liegende Immunveränderungen, wie sie durch Infektionen verursacht werden, beeinflusst werden. Es ist wichtig, den klinischen Kontext sowie den Immunstatus des Patienten bei der Interpretation der LTT-Ergebnisse zu berücksichtigen.
Fazit
In diesem Fall änderte sich die Immunantwort auf die verdächtigten Medikamente während einer Influenza-Infektion von positiv zu negativ, wahrscheinlich aufgrund eines Wechsels von einer Th2- zu einer Th1-Immunantwort. Dies hebt die Bedeutung der Berücksichtigung des Zeitpunkts des LTT bei Patienten mit gleichzeitigen Infektionen hervor, da die Immunmodulation die Zuverlässigkeit der Testergebnisse beeinflussen kann. Kliniker sollten bei der Interpretation von LTT-Ergebnissen vorsichtig sein und in Erwägung ziehen, den Test nach der Genesung von einer Infektion zu wiederholen, um eine genaue Diagnose und ein angemessenes Management von Medikamentenallergien sicherzustellen.